プロテアソーム・ユビキチン系の働き

質問

大学院でプロテアソームインヒビターについて研究している者です。これは既にボルテゾミブが抗ガン剤として実用化されていますが、タンパク質の品質管理を行うプロテアソームを阻害しているのに副作用が市販化できるレベルなのが不思議です。プロテアソームが細胞周期にのみ関係しているならば、通常の抗ガン剤と同じ副作用で理解できますが、タンパク質品質管理機能をもつプロテアソームの働きを考えると細胞周期だけでなく、他への影響も強くでるはずです。以下３つのどれでも良いので回答して頂けると幸いです。

(1)プロテアソーム阻害剤がガン細胞に集中して働きかける理由が何かあるのか。
(2)プロテアソーム阻害剤で通常の抗ガン剤と異なる独特の副作用、例えば神経変性疾患等がでたという報告があるのか（あれば論文おしてください）
(3)プロテアソーム・ユビキチン系の関係する疾患は何か（癌と神経変性疾患以外で）

以上です。よろしくお願いします。

回答No.2

Chicago243

Clin Chem. 2000 May;46(5):673-83.
Proteasome inhibition measurements: clinical application.

Lightcap ES, McCormack TA, Pien CS, Chau V, Adams J, Elliott PJ.
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=10794750&query_hl=1&itool=pubmed_DocSum)

この論文は基質特異性について述べてるようです。
プロテアソームのchymotrypticとtryptic activity
がボルテゾミブ(PSー341 )によって受ける影響の違いが示されているようです。たのプロテアソーム阻害剤lactacystinはボルテゾミブのような特異性がありません。

この辺がNF-kappaB特異的、または優先的に働く理由かもしれません。詳細を読んでませんが、そういうしてんで調べてみればどうでしょう。疑問に思われている答えがみつかるかもしれません。

Cancer Research 59, 2615-2622, June 1, 1999
Proteasome Inhibitors: A Novel Class of Potent and Effective Antitumor Agents
Julian Adams1, Vito J. Palombella, Edward A. Sausville, Jill Johnson, Antonia Destree, Douglas D. Lazarus, Jochen Maas, Christine S. Pien, Samuel Prakash and Peter J. Elliott

この論文はマウスによるPSI-341の抗腫瘍試験の結果とうが示されています。代謝、毒性についても幾らか述べられていますが、PSI-341特異てき毒性というでは解決になるかどうか分かりません。ただ、日本でも臨床治験をはじめるまえに パブリッシュされたデーターを厚生省が要求しますので、代謝、毒性などのデーターはなにがしかの形で発表されているはずです。文献をうまく検索すれば出てくると思いますよ。

http://www.myeloma.gr.jp/kai/petition/velcade.html
ここに臨床治験とうの概略が乗っています。知覚神経障害は起こっているようです。

http://mric.tanaka.md/2006/02/
肺障害もおきているようです。

臨床における毒性は、メカニズムを語っていませんから、他の抗癌剤と同様な毒性が見られてもメカニズムが特異的かもしれませんし、違った毒性が見られても、組織の蓄積せいなどによるものかもしれませんし、いろいろ文献をあさって分析するしかないのかもしれません。

(3)プロテアソーム・ユビキチン系の関係する疾患は何か（癌と神経変性疾患以外で）

これは、答えが難しいですね。細胞の根本的な活動ですからほとんどすべての疾患に関与している、少なくともいろいろな疾患で研究されていて関与が示唆されていると思います。その信ぴょう性はご自身で考えるのがいいのではないでしょうか。あと学会などでいろんな情報がえられるとおもいますので、そういうのにも積極的に参加されればどうでしょうか。

お礼

非常に詳細にお答え頂き感動です。ご紹介して頂いた論文、早速読んでみます。有り難うございました！！

回答No.1

shimuraushiro

うる覚えですがNF-kBのユビキチン化不全と腸疾患
を何かで見た記憶があります。

お礼

腸疾患があるのですか。それは以外でした。う～ん、なんでやろう。
NF-KBのユビキチン化不全というのはどういう事でしょうか。ボルテゾミブの仕組みは、ＮＦ－ＫＢを抑制しているＩＫＢがユビキチン化してもプロテアソームで分解されないため、ＮＦ－ＫＢが活性状態が続くというものですから、ユビキチン化が阻害されるわけではないと思うのですが・・・。

マニアックな質問にご回答くださりありがとうございました。