たんぱく質を除去するための脂ぎった目印

質問

19 july 2012 Natureの記事です。

(1)Many attractive drug targets have therefore been dubbed 'undruggable'.For instance, there are roughly 1400 human transcription factors ― proteins that regulate messenger RNA synthesis from DNA, but which lack enzymatic activity.
多くの魅力的な薬の標的がそのために薬品開発の価値がないといわれてきた。実際に、おおよそ1400のヒト転写因子というDNAからmRNA合成を調整するたんぱく質が存在するがこれは酵素活性を失うものである。
と訳してみましたがいかがでしょうか。

(2)However, delivering siRNAs to their targets in vivo has been a difficult hurdle to overcome, and so small molecules that can affect the function of undruggable protein are needed.
しかし、siRNAを生体内のこれらの標的へと送達することは達成するには難しいハードルが存在し、そしてそのために薬品開発価値のないたんぱく質の機能に影響することが出来る小さい分子が必要とされる。
と訳してみましたがいかがでしょうか。

(3)Efficient removal of unwanted protein is key to cell survival, as evidenced by the development of proteasome inhibitors as effective antitumour agents.
効果的な抗腫瘍薬としてプロテアソーム抑制因子の開発で立証されたように、細胞生存のためには望んでいないたんぱく質の効果的な除去が重要である。
でいいのでしょうか。

(4)Normally, the 'greasy' side chains of polypeptides are buried in the interior of a globular protein, with the hydrophilic amino-acid residues lying at the surface. Even a small increase in surface hydrophobicity can make a protein unstable.
通常、ポリペプチドの脂ぎった側鎖は表面に存在する親水性アミノ酸残差を持つ球状たんぱく質の内側で変化する。さらに表面疎水性におけるわずかな増加はたんぱく質不安定性を形成することが出来る。
でいいのでしょうか。

(5)We have recently shown that the covalent attachment of a synthetic hydrophobic group to the surface of proteins attracts chaperon proteins whose job it is to help refold misfolded proteins, or , if they cannot be refolded, to target them for degradatin by the proteasome.
我々は最近、たんぱく質の表面への合成疎水性基の共有結合がシャペロンという折り畳みに失敗したたんぱく質の再折り畳みを手助けする仕事をするたんぱく質を誘引し、もしもこれが再折り畳みをすることが出来なければプロテアソームによって分解される標的となることを示した。

でいいのでしょうか。

(6)Long etal. went on to make a fusion protein in which DHFR is attached to GST, and then treated cells producing the protein with either TMP-Boc_3Arg or EA-Boc_3Arg.
LongらはGSTに接着されるDHFRの融合タンパクを作ることを行い、そしてTMPかEAのいずれか一方を持つたんぱく質を産生している細胞に処置した。

(7)The most potent form of this toxin, which causes muscle paralysis, has a half-life in the body of about 3months. Although an inhibitor of the toxin would be able to suppress toxicity in the short term, elimination of the toxin is obviously a preferable therapeutic approach.
筋肉痙攣を引き起こすこの毒性の強力な形成は、、これは3か月の半減期を有する。この毒性の阻害剤は短い期間においては毒性を抑制出来る可能性があるが、毒性除去が治療手法として明らかに望ましい。

(8)Meanwhile, it is intriguing to speculate about how the modularity of this protein-degradation strategy might be used for drug discovery. One could envisage a streamlined proces in which ligands for an undruggable protein are identified, appended with hydrophobic moieties and tested for their ability to degrade the target protein.

その間、このたんぱく質分解方法の調整がいかに薬品開発のためにもちられるかを考察することに関心がもたれた。一つの可能性は薬品開発の価値のないたんぱく質の同定、疎水部分の付加するためのリガンドにおける合理化した方法より、標的タンパクの分解能を試験するという手法が構想出来る。
と訳してみましたがまた動詞の区切りやら文章の把握が出来なくなってしまいました。

ご教授お願い申し上げます。

回答No.2

noname#175206 · ベストアンサー

>(1)Many attractive drug targets have therefore been dubbed 'undruggable'.

「多くの誘因性（？）薬剤標的は、それゆえ『新薬開発の役立たず』に複製されてしまう。」

>For instance, there are roughly 1400 human transcription factors ― proteins that regulate messenger RNA synthesis from DNA, but which lack enzymatic activity.
「たとえば、ヒトにはおよそ1400の転写因子がある。DNAのメッセンジャーRNA合成を抑制するタンパク質である。しかし、それらのタンパク質は酵素活性を欠いている。」

>(2)However, delivering siRNAs to their targets in vivo has been a difficult hurdle to overcome, and so small molecules that can affect the function of undruggable protein are needed.
>しかし、siRNAを生体内のこれらの標的へと送達することは達成するには難しいハードルが存在し、そしてそのために薬品開発価値のないたんぱく質の機能に影響することが出来る小さい分子が必要とされる。

　OKだと思います。small moleculesは小分子（化合物）でしょうか。

>(3)Efficient removal of unwanted protein is key to cell survival, as evidenced by the development of proteasome inhibitors as effective antitumour agents.
>効果的な抗腫瘍薬としてプロテアソーム抑制因子の開発で立証されたように、細胞生存のためには望んでいないたんぱく質の効果的な除去が重要である。

　OKだと思います。

>(4)Normally, the 'greasy' side chains of polypeptides are buried in the interior of a globular protein, with the hydrophilic amino-acid residues lying at the surface.

「通常、ポリペプチドの『油まみれの』側鎖は、その表面を親水性アミノ酸の残渣に覆われ、さらに球状タンパク質内部に包み込まれている。」

>Even a small increase in surface hydrophobicity can make a protein unstable.

「表面の僅かな疎水性の増加ですら、タンパク質を不安定にする」

　greasyということは疎水性でしょうから、そういうものが球状タンパク質の表面に出てこないようになっているということでしょうね。

>(5)We have recently shown that the covalent attachment of a synthetic hydrophobic group to the surface of proteins attracts chaperon proteins whose job it is to help refold misfolded proteins, or , if they cannot be refolded, to target them for degradatin by the proteasome.

「最近になって、次のようなことを示した。タンパク質表面に化学合成された疎水群を置くと、シャペロンタンパク質が誘引される。シャペロンタンパク質の役割は、折りこみに失敗したタンパク質の再折り込みをしたり、それが失敗すると、（再折り込み失敗のタンパク質を）プロテアソームが分解するよう、（そのタンパク質を）標的にする（よう目印をつける）ことである。」

>(6)Long etal. went on to make a fusion protein in which DHFR is attached to GST, and then treated cells producing the protein with either TMP-Boc_3Arg or EA-Boc_3Arg.
>LongらはGSTに接着されるDHFRの融合タンパクを作ることを行い、そしてTMPかEAのいずれか一方を持つたんぱく質を産生している細胞に処置した。

>(7)The most potent form of this toxin, which causes muscle paralysis, has a half-life in the body of about 3months.

「この毒素は筋麻痺を引き起こすのだが、最も強力な形態については、（生物学的）半減期は3か月である。」

>Although an inhibitor of the toxin would be able to suppress toxicity in the short term, elimination of the toxin is obviously a preferable therapeutic approach.

「この毒素の抑制因子は短期間で毒性を抑えることができるとはいえ、毒素を排除することが、治療方針として望ましいのは言うまでもない。」

>(8)Meanwhile, it is intriguing to speculate about how the modularity of this protein-degradation strategy might be used for drug discovery.

「一方、このたんぱく質分解の方法のモジュラリティが、どのように新薬開発に使えるかを考察するのは、興味深いことである。」

>One could envisage a streamlined proces in which ligands for an undruggable protein are identified, appended with hydrophobic moieties and tested for their ability to degrade the target protein.

「新薬開発に無価値なタンパク質に対する結合基が識別され、疎水成分を付加され、ターゲットタンパク質の分解能力がテストされる、そういう合理的なプロセスを把握することができるかもしれない。」

　oneは、漠然と「人」を意味しているとして、訳しました。

お礼

この毒素は筋麻痺を引き起こすのだが、最も強力な形態については、（生物学的）半減期は3か月である。それにもかかわらず薬品が効果的な予後を示すのは短期間の間であるがそれでも毒性除去に重きを置いて創薬を行うことが大事なのだということがお陰様で十二分に把握することが出来ました。

今後の展望を最後の文章は歌っているのが分かるのですがそういう意味でも人が想像して結果を示していけるという意味でoneは漠然と人を表す。そういう形にするとすんなりと文章が訳せるのですね。
合理的なプロセスはこの文章の全体にかかっており最後の手法までの流れまでを指し示すのですね。

本当にいつもありがとうございます。

回答No.1

bakansky

素人にはチンプンカンプンですが、(1) の後半の部分だけ考えてみました。

> For instance, there are roughly 1400 human transcription factors ― proteins that regulate messenger RNA synthesis from DNA, but which lack enzymatic activity.

> 実際に、おおよそ1400のヒト転写因子というDNAからmRNA合成を調整するたんぱく質が存在するがこれは酵素活性を失うものである。

　「たとえば、ヒトの転写因子は約１，４００種類が存在する　--　すなわちDNAの遺伝情報をRNAに転写する過程を制御するものであるが、酵素活性を欠く」

ついでに (2) も見てみます。

> However, delivering siRNAs to their targets in vivo has been a difficult hurdle to overcome, and so small molecules that can affect the function of undruggable protein are needed.

> しかし、siRNAを生体内のこれらの標的へと送達することは達成するには難しいハードルが存在し、そしてそのために薬品開発価値のないたんぱく質の機能に影響することが出来る小さい分子が必要とされる。

　「達成するには難しいハードルが存在し」 という部分は原文に引きずられている感じがします。読む者としては、文意が分かれば十分な部分のように思います。「・・・は容易ではない」 くらいで十分ではないでしょうか。

　訳文の 「薬品開発価値のない」 という部分が、「たんぱく質」 にかかっているのか 「たんぱく質の機能」 にかかっているのか、それとも 「たんぱく質の機能に影響することが出来る小さい分子」 という部分にかかっているのかが、素人には分かりにくいです （専門知識のある人には分かるのだといわれればそれまでですが・・・）。

　「そしてそのために」 と訳してあるのを見ると、... and so small molecules の so を接続詞ととらえておられる気がしますが、それなら and は不要なのでは？　私は so small molecules （非常に小さな分子） という意味で用いられているのではないかという気がしました。

　undruggable という語を 「薬品開発価値のない」 と訳しておられるのは、なるほどとは思いますが、場合によって訳語を変えてもいいかと思います。

　「siRNAを生体内の標的に送り込むことは容易なことではないし、従来の方法や化合物では標的にすることができないタンパク質（転写因子）に作用する、微細な分子が必要になる」

　* この部分は下記の脚注の定義を借りました。

参考URL：

http://www.snbl.co.jp/ontorii.html

お礼

いいえ。おっしゃる通りでいつも変に気にしてしまい原文や単語の本意ばかりに気を取られてスムーズな訳が出来ないために文章をパズル化してしまうのが本当に僕の悪い癖なのでハードルのくだりもそうですがこのように最適かつ端的に訳す文章のご教授を下さり本当にためになりますしありがたいです。
いつもご親切にありがとうございます。
大変参考になりました。またリファレンスまで添付してくださり誠にありがとうございます。今後ともよろしくお願い申し上げます。