グリニヤー及び求核置換反応

質問

グリニヤー及び求核置換反応について質問します。炭素数７つの１,２ジオールの１位をTBDMS、２位をトシル基の置換体を合成し、プレニルブロミドのグリニヤー試薬をTHF溶液で反応、その後、置換体のTHF溶液を反応させ、求核置換反応を行ったのですが、反応後全く反応が進行しておらず、原料（置換体）の回収となりました。
この場合、TBDMS基の嵩高さが、求核置換反応の進行の妨げの原因となっているのでしょうか？
この場合、先にTBDMS基をTBAFで除去してから、同様の求核置換反応を行えば反応が進行するのでしょうか？詳しい方がいれば補足を是非お願い致します。

回答No.5

loveobo

＞はっきり断定できませんがグリニヤーは出来ていると思います//
窒素を流した三方コックからシリンジでGrignardを一部抜いて、benzaldehyde
とでも反応させてみたらハッキリしますでしょうか？

Grignardはできているとして、１価の銅（触媒量）を添加したらいかがでしょうか？
Organic Reactions, 41, 415 (1992) によれば、Grignard由来の銅試薬は
tosylateとinversionで反応するとのこと。引用のJACS, 104, 4696 (1982)と
TL, 23, 415 (1982) は見ておりませんが。

＞TBDMSを外して、一応やってみようとおもっています//
もしepoxideを巻けば (rei00さん＃４のご指摘)、epoxideへの求核攻撃は１位が
優先しそうです。epoxideの２位で開環すれば double inversion となって、tosylate
が直接アルキル化される場合と逆の立体を与えることになると思います。

２級炭素上の反応という点を除き「経験者」＃３より少し「自信あり」

補足

お返事有難うございました。銅試薬の文献は本日学校で見ようと思います。グリニヤ‐ですが、やはりきちんと出来ているか心配なため、昨日文献通り（プレニルブロミドのグリニヤ‐と塩化トリメチルシリル）を反応させました。本日後処理してどうなることやら？（前回と違って、ヨウ素を加えてから、少しドライヤーで暖めてみました。そうすると、色が消えたんです。（もしかしたら、グリニヤーが出来ていなかったのかな？でも、前回すべて加えて還流したのですが、その際は無色になったので！）どうなのか思っています。あと、やはり、TBDMSは外しますが、その後、いろいろ考えたのは、MOMなどでまた保護してから、求核置換しようかと思ったのですが！どうでしょうか。それとも、コメントありましたようにエポキシドになるかもしれませんが、そのまま反応させ、その後ヒドリドなどで、開環する方法がよいのでしょうか。（ここら辺は実際にやってみないとわからないというところですよね。）
補足ございましたらまた宜しくお願い致します。

回答No.4

rei00

ty-net さん，今日は。順調に進んでいるようですね。今回は直接の回答ではありませんが，チョットアドバイスを。

> 反応後全く反応が進行しておらず、原料（置換体）の回収と
> なりました。
　ほんのチョットでも何か生成物らしきものは見られないのでしょうか？もしそうだとすると，私もLongifolene さんがお書きの様にグリニヤー試薬が出来ているかどうかが気になります。グリニヤー試薬の作製は簡単なようですが，案外微妙な点があるようで出来ないときには出来ないみたいです。特に「30分経過して、茶色から黄色に変化したため」とお書きになっている点が気になります。私の印象では，もっと早く反応した（グリニヤー試薬が出来た）ように思います。また，色も黄色ではなく無色になったような気がします（この辺はチョット自信なしです）。
　私自身も経験ありますが，同じようにやっているのに昨日出来た試薬が今日出来ないということがあります。また，私の先輩が天然物の全合成の最終段階近くで，自分がやるとグリニヤー反応がうまくいかないのに先生がやると奇麗に行くとぼやいていた事もあります。
　目的の反応が行っていないという事でしたら，参考文献通りやっているからと安心せずに，何か簡単なブロマイドと反応させてみるとかしてグリニヤー試薬が出来ているかどうかを確認されるべきだと思います。

> TBDMS基の嵩高さが、求核置換反応の進行の妨げの原因と
> なっているのでしょうか？
　グリニヤー試薬が出来ているにもかかわらず反応が進行しないのであれば，これがいちばん考えられる原因だと思います。これを解消するには，loveobo さんがお書きの様に，立体的に小さいメシラートに換えるか，反応性の高いトリフラートに換えるかだと思います。
　ところで，「TBDMSの外し、グリニヤーのプレニルブロミド及びマグネシウムの当量を3→５当量と多めに加えてやってみようとおもっています。」とありますが，これには若干不安な点があります。先に挙げてられる例と異なり，今の場合は１級水酸基の隣に脱離基が存在します。この場合，塩基（グリニヤー試薬も塩基です）を作用させると，アルコキシドが生成した後エポキシドを形成する可能性が高いです。１，３ジオールの場合は，オキセタンの生成になりますので起こりにくいですが，エポキシドは容易に生成します（実際，多数の利用例が報告されています）。

　いかがでしょうか。参考になれば幸いです。

補足

お返事有難うございました。2級の部分は、メシラートかトリフラートなんでしょうか？反応検討のラセミ体の2級をすべてトシラートにしたため、最悪の場合は、最初から作り直しです。（つらい！）とりあえず、グリニヤ‐ですが、この前の反応では加熱すると置艦体滴下後は黄色から無色になりましたので、（できているんでしょうか？）TBDMSを外して、一応やってみようとおもっています。（どうなることやら？）
結果が出れば報告いたします。

回答No.3

loveobo

No.１は「マロン酸でやれば簡単」と思いつつのアドバイスでしたが、
とうにご承知だったようで、失礼いたしました。

＞OH基のままでで臭化アリルマグネシウム（5当量）と反応させて//
Grignardを過剰に使えば１当量は潰れてもいいですね。反応点の隣に
負電荷を持たせることが、２級スルホナートの反応性をさらに低下
させないか、気になるところですが。脱離基はトシラートよりメシラート、
最後の手段はトリフラートでしょうか？　

細かいところになると、錆び付いている私は「自信なし」になりますが、
アルコールの不斉を活かしてC-Cを作る例はたくさんあると思います。
ペラペラめれば良い条件があるかも・・・　お役に立てずにゴメンナサイ

お礼

お返事有難うございました。マロン酸を使う方法は大量合成には向くのですが、この方法では、大量合成が難しいためさらなる検討必要です。方針としては、TBDMSの外し、グリニヤーのプレニルブロミド及びマグネシウムの当量を3→５当量と多めに加えてやってみようとおもっています。
（うまくいけばいいですが！）、2級には、メシラートを導入した方がよいでしょうか？（トシラートだとUV発色するため反応が進行しているか確認できるので導入したのですが。）結果が出れば、また報告いたします。

回答No.2

Longifolene

一応、確認しておきますが、グリニャール試薬はちゃんとできていますか？
プレニルはアリルのグリニャールなので慎重に生成させないと、全部カップリング
してしまいます。

これを避けるには4-bromo-2-methyl-1-buteneからグリニャール試薬をつくって
反応させて、希硫酸で煮て二重結合を異性化させるのがいいのですが。
（もちろんTBDMSははずれてしまいます。）

補足

お返事有難うございました。今回精密有機合成マニュアル（p、２０２）という本にプレニルブロミドにマグネシウムをTHF溶液で反応させ、グリニャール試薬をつくり、塩化トリメチルシリルと反応させている実験例があり、それを当量あわせ参考に行いました。グリニャール試薬を反応させる時に、グリニヤー反応の際は、フラスコを窒素置換し、Mg（3eq)の無水THF溶液にヨウ素1かけらとプレニルブロミド（1.05eq)数適を滴下し、ヨウ素の色が消えるまで待ったのですが、30分経過して、茶色から黄色に変化したためそこで、氷礼下で残りのプレニルブロミドのTHF溶液をゆっくり（40分くらいかけて）滴下しました。その後室温で1時間攪拌し、さらに氷冷下で、置換体(
1eq)のTHF溶液をゆっくり滴下し、氷冷下で30分、3時間還流、OVNで室温下で攪拌しました。
反応が全く進行しておらず、TLCでは、置換体と同じスポット（UV,アニスで発色）でIR、NMRからも同じものと判断できます。おそらく、はっきり断定できませんがグリニヤーは出来ていると思いますので、やはり求核置換反応性の問題ということになるのでしょうか？
あと、上記に示した4-bromo-2-methyl-1-buteneからグリニャール試薬をつくって
反応させて、希硫酸で煮て二重結合を異性化の文献や実験例等ありましたら、参考にしようとおもっていますので、差し支えなければ教えてください。

回答No.1

loveobo

２級のスルホナートに対する求核置換は一般にきれいにいかないことが多い
ですね。１位のシリルを落とせば立体障害は多少ましになるでしょうが、
ヒドロキシが出てくるので、Grignardが潰れてしまうでしょう。
求核剤と求電子剤を逆にする（umpolung）ルートはいかがですか？
お使いの1,2-diolと同じ骨格のカルボン酸誘導体のα水素を引き抜いて
臭化プレニルでアルキル化、最後に還元して１位をアルコールに。
＃考え方は「経験者、自信あり」のつもりですが、はずしたらゴメンナサイ

補足

お返事有難うございます。ヒドロキシ基でGrignardはつぶれてしまいますかね！（参考ですが、JACS,109,24,1987）p7489で炭素数14の1,3ジオールの1位をトシル化し、3位をOH基のままでで臭化アリルマグネシウム（5当量）と反応させて収率96％で得られている文献があり、この場合はヒドロキシ基が逆になっているためどうなのかな？と思っています。
今回、1ポットで行っためグリニヤー試薬が出来ていないのか（ヨウ素を１かけら加えたのですが、茶色～黄色に変化した所で）反応させました。
教えていただいた方法ですが、ラセミ体の場合はこの方法で、プレニルブロミドをマロン酸ジエチルと反応させ、更にアルキルブロミドと反応、脱炭酸、LAH還元で目的の物が出来るのですが、自分の目標が、アルキル基が、キラル体のものを合成しており、反応の検討でこのようなルートで行っています。一応、（E)－2－hepten-1-olをSharpless
不斉エポキシ化により、不斉基を導入、DIBAL還元により、
1,2ジオールにし、1位、2位を上のように置換し、反応をお粉というとしている所です。（現在ラセミ化合物で反応検討を行っている所です。）
自分としては、シリル基を除いてから同様の求核置換反応を行おうと思っているんですが・・・。合成もいい所まで来ているので、アドバイス等ございましたらよろしくお願い致します。