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結核の治療における長期投与の理由について
- 結核の治療は多剤併用で6ヶ月以上の長期投与が原則とされています。
- 結核の治療では、複数の薬剤を併用することで感受性と耐性の両方の菌に対応するためです。
- 長期投与により感受性菌の死滅率を高め、耐性菌の再燃を抑える効果が期待されています。
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私が書くと、専門の方が書き込めないと思いますが。 もう遅いですね。すみません。 最後にしますが、 「老人の結核」 老人の結核は再発です。帯状疱疹みたいなものですね。「耐性でない事が多い」と有りますが、それはほとんど未治療だからと思います。昔の治療ってSM(1950頃から)単独とか、INHが続いて出来て、RFPが登場するのも1970位。その他は今の第2選択薬PASとか使っていたと思います。先行治療のある方はもちろん耐性～不完全耐性と感じています。あと、年月が耐性株をどのように変化させるかは知りません。老人に聞くと、あのころはSMとPASで・・・それ以上私たちが知るよしもなく。しかも田舎とかでも本当にきっちり治療をしていたのでしょうか？昔は結構隠していましたしね。私の知る老人の結核ってそんなイメージです。そういう意味では、現在しっかり治療を受けた患者さんが50年後に再発したら手強いかも知れません。 「耐性機序」 仰るとおりですね。感受性菌が減る状態は耐性株の優位な増殖の助けになるのでは無いでしょうか。そんな研究も探せば有るのでは？ 「治療期間」 感受性検査で、細菌で半日、結核菌なら10日－2週間もすれば薬剤でコロニーが消滅します。理論上、肺炎で数日、いくら結核でも2ヶ月もあれば効果十分では無いでしょうか。一つの考え方は結核結節や肉芽腫では無いでしょうか？化膿症や膿瘍の治療は細菌でも月単位必要です。血流から遮断され、固まりを作られると抗菌治療って難しいのが実情です。 結核って堅いイメージがありますよね。癒合傾向を持ち、病理も肉芽腫です。 中に芯を持ち、この中の菌をやっつけるのはかなり手強そうです。 そういうところに潜んでいるのが年老いて出てくるのかとも想像しています。 実際、他の浸潤影は消えて無くなりますし、再発も結節の近辺が多いです。 提示させて頂いた、菌量と治療期間の相関もそういう意味では合致すると思います。 以上、恥ずかしながら無責任な想像で書き込みさせて頂きました。 どこかの研究会で結核専門の先生に質問されてもおもしろいかも知れません。 その際はまた書き込んで頂けたらと。
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- TAKEUSA
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「2ヶ月で感受性菌がほとんど死滅」と「それ以上治療すると耐性化を促す」がどうしても私には矛盾して聞こえます。感受性菌がほとんど無くなれば残っているものはすでに耐性獲得じゃないのでしょうか？たくさん感受性菌が残るから再増殖するときに感受性菌で出てくるのでは無いでしょうか？薬剤が耐性菌を増やす事なんてできませんので、長期治療したから耐性化するとは思えませんが・・・？長期治らないから耐性菌が増殖する機会・時間を与えてしまうのでは無いでしょうか？ 気になってPUBMEDで検索しました。 古いですが、Lancet. 1979 30;1(8131):1361-3. Sputum-smear-negative pulmonary tuberculosis: controlled trial of 3-month and 2-month regimens of chemotherapy. 治療内容は今とほとんど変わりません。私が勝手に要旨をさらに意訳してしまいますが、治療開始時に非排菌なら数ヶ月の治療でも再発1％以下だったが、排菌している人には不十分(relapse-rates 14% and 7%, respectively)であり、コンベンショナルな12ヶ月の治療にはかなわなかったと言うことのようです。菌量や感染状態にもよると言うことでしょうか。今は6ヶ月まで短縮してきています。結構よいところまで短縮できているのでは無いでしょうか？
お礼
あと、補足ですが、「感受性菌をわずかであっても残したままにする必要はないのではないか？倒せるものなら徹底的に倒しておくべきでは？」といったような御意見がございました（表現は違っていますが、意味はこういう意味と解釈しました）。確かに耐性結核のことさえ気にならないなら、それはその通りと思いますし、わざわざ少し菌を残すような芸当は実際にはできません。もちろん決して手抜き治療がいいというのでもありません。重症結核や合併症のある患者さんは目一杯治療しても困難なことはよくありますから、こうしたケースは12ヶ月やそれ以上の治療期間を要することでしょう。 ただあまり大きな合併症がなく、ガフキーもたいしたことないような軽症の高齢者で再燃した結核患者は、その排菌している菌はINHやRFP、EBなどといった第一選択薬に感受性がある菌であることはしばしばで、必ずしも多剤耐性だから再燃しているのではありません。こうした方は今までどうしていたかを考えますと、少年～青年期に結核に感染し、その当時の不十分な治療で菌量は減ったものの菌を完全には撲滅できていたわけでなく、そのまま自己の免疫力で「凍結」していた状態であったのでしょう。それが齢80にもなって免疫力が低下してきたので菌が凍結から目覚めたのだと思います。でも、こうした方の治療では結構、INH、RFP、EBが効いてくれて、臨床的な「治癒」に持っていくことができます。この事実は何を言わんとしているのか？「全体の菌量さえ減らしてあげれば、あとは免疫力でずいぶん長い間、健康でいられたのだなあ。しかも60年ぶりの治療も標準治療でいけたし、おそらく耐性菌があったとしても問題にならないレベルだったんだろうな。これってもしかしたら感受性菌が若干あったおかげで、均衡を保っていたからなの？」などと愚考してしまいます。
補足
＞「2ヶ月で感受性菌がほとんど死滅」と「それ以上治療すると耐性化を促す」がどうしても私には矛盾して聞こえます。 は少しわかりにくかったかもしれませんが、矛盾ではありません。薬剤で耐性菌が作られるのではありません。治療によって感受性菌がなくなると耐性菌が残り、相対的に耐性菌が増える。これは薬剤が耐性菌を量産しているというのではなく、感受性菌とのバランスにおいて耐性菌が増えやすい環境になると理解しています。 実際、臨床現場においてもガフキー10号も出ていた患者が、しっかり1-2ヶ月間隔離の上で治療すれば喀痰から抗酸菌がみられないくらいになっているのはしばしば経験されると思います。でも、見た目は治ったように見えても実際には体内には、まだまだ抗酸菌は潜んでいることでしょう。ただ、拡散性という意味ではあまり問題がないので、シャバに出ても、少なくとも他人への影響としては問題ないのかなといった感触を感じることと思います。 よって、「ほとんど死滅」という表現は「ほとんど」というところがポイントで、「100%、完全に」とは言っていないのです。かなり少なくなったが（臨床的には隔離解除してもいいが）、それでも耐性菌とは拮抗したバランスを維持しうる菌量のレベルという状態を意識しました。その状態は感受性菌もわずかにあり、耐性菌もわずかにある状態です。お互いが牽制し合っています。でも全体としての菌量は少ないので、免疫力でセーブできます。この均衡を破ってさらに感受性菌を根絶やしにすると、もはや耐性菌にとっては切り取り放題の領土拡張ができる状況になってしまうという意味で「それ以上治療すると耐性化を促す」と表現しました。 もっとも、結核治療というものは過去の多くのエビデンスや試行錯誤から、現在の洗練された治療法が確立されてきたと思います。ですから6ヶ月というのも、単なる思いつきや、何となくの経験からというものでなく、十分なエビデンスや検証がなされているものと信じています。 そこでなぜ6ヶ月なのかという点においてTAKEUSAさんはヒントを与えてくださいました。「slow growth」というキーワードです。あとはこのslow growthが一般細菌における2週間投与と抗酸菌における6ヶ月投与が細菌学的に同等の意義があるということさえ明確になればスッキリすると思うのです。 私は決して6ヶ月治療を頭から否定しているわけではありません。しかしながら、例えば肺炎球菌という一般細菌には抗菌薬の長期投与は好ましくないと言いながら、なぜ抗酸菌は6ヶ月もするのか？という素朴な疑問を抱いたのです。おそらく抗酸菌は一般細菌とは異なる特徴があって、過去の多くの医療者が試行錯誤した結果、ゴールドスタンダードとも言える非の打ち所のないエビデンスを確立し、長期投与療法を提唱しているのだろうと思います。ただ、私の調べた限りでは、その根拠となるものを見いだせませんでした。そこで御質問させていただいた次第です。
- TAKEUSA
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分からないことを書くのはためらいますが。 「耐性菌」 通常の肺炎で抗菌治療を行った場合でも、翌日には耐性株が出来ていると言う研究結果を聞いたことがあります。新たに獲得するのか、元々あったのかは分かりませんが、元々有ったものが相対的に多くなるとする方が自然かと思います。 「完全にゼロという撲滅は不可能」 その通りですね。お薬だけで完全に治るのなら、合併症を持つ患者さんの再発率は高いと言うことは説明出来ません。あと、結核も多くは自然に治ることも免疫の重要性・有効性を支持しています(感染の90%程度は不顕性感染、発症はわずか10％)。A,B,C,D薬剤への耐性結核菌が各1/1000の確率で体内に存在したとしても、全部に耐性を示す菌は10の12乗の確率で出現してきます。これでゼロになることも有るかも知れませんが、残ることも十分考えられます。菌が残れば時間の経過と共にまた増殖してしまいます。やはり最後の最後は免疫力で押し切るものなのでしょうね。だから、治療中は合併症のコントロールが大切と思いますし、免疫が確立して活躍する頃までに出来るだけ少なくしてやることが治療の役割かも知れません。これは肺炎の治療でも感じます。 「治療短縮化」「薬の止め方」 近年2週間内服して症状が良くなれば(感染性が無いと判断され、条件を満たせば)退院可能な時代ですから、2ヶ月でも殆ど治った状態と判断出来る方もいると思います(実際そう考えられる方もいます)。しかし短縮した場合再発時の耐性化率は低下すると思いますが、一方標準化してしまえば最大の抗菌パフォーマンスを得る前に治療が終了する方も出てきて初回治療での完治率は下がると思います。臨床比較試験(有るのかな？)によって短縮しても治療成績が劣らないこと確認する必要がありそうです。 貴方と私の考え方の違うところは、「抗結核薬の効果への期待」「再発時の耐性化」だと思います。よほどに再発症例を見ておられるのかと思います。現在有る特殊な結核専門病院ならそう言う症例も集まってくるのかも知れませんが、大抵は初回治療で治ります。「きちんと長期間治療した後でも「再燃」という形で起こっています。」は初回治療に関しては一般的では有りません。きっちり治療して再発・難渋する例を減らさなければなりません。また、数ヶ月内服すれば耐性獲得は十分起きると思うので、治療効果を抑えてまで感受性菌を残しておく必要性が分かりません。よって初回の治療で治す為、再発・耐性を恐れず治療を行う事が重要と思います。また、再発症例や非定型抗酸菌症、それこそ癌化学治療の様に「治らない病気」にかんしては1st 2nd 3rd治療とつないで如何に長く共存してゆく治療も検討する余地が有ろうかと個人的には考えます(それでも多剤併用治療が推奨されていますが)。
補足
早速の御返事ありがとうございました。 ＞「きちんと長期間治療した後でも「再燃」という形で起こっています。」は初回治療に関しては一般的では有りません。 はそのとおりであることは存じております。私は決してこれがよくみられる現象と申し上げているのではありません。ただ、そういった症例は決してほとんどみられることのない、僅少なものでもありません。特に非定型抗酸菌においては、しばしば経験されると感じます。 もちろん ＞きっちり治療して再発・難渋する例を減らさなければなりません。 は私も同意するところです。よって必要十分な期間（多剤は言うまでもなく）を治療することは重要です。 ただ、必要十分な期間が「半年間」というのは、耐性菌出現のリスクを考えても本当に必要なのか？といった点に疑問を感じました。感受性菌であれば、1-2ヶ月もしっかり治療すればほとんど自身の免疫力で処理できるレベルにまで減少させることができて、かつ、（ここが重要です）現在使用している薬に耐性をもった耐性菌を増殖させないで済む（自身の免疫力で抑え込める）レベルでいけるのではないか？これを下手に半年も続けては、感受性菌はすでに1-2ヶ月でほとんど死滅しているので、臨床的にはこれ以上、減らすことに意味がなく、ただ耐性菌のみが増殖しているという状況になりはしないか？現在、半年間治療し、再燃もなく完治とみなされている方も、実は1-2ヶ月で十分で、逆に半年間投与したために耐性菌が増殖している結果を招いている、でも、臨床症状として出現する程でないから、あまり問題になっていない。ということはないのかと考えてしまいます。つまり、「治療効果を抑えてまで感受性菌を残しておく必要性が分かりません」とありましたが、「治療効果を抑えてまで」早期に薬剤を中止する必要はないと私も思いますし、必要なら徹底的に治療すべきでしょう。ただ、「本当に半年間も必要なの？」という点がクリアにされていないのです。 ただ、この半年という期間が、TAKEUSAさんの御指摘のようにslow growthゆえに、一般細菌の2週間治療とほぼ同じくらいの殺菌に要する期間なのだということであれば、「なるほど、6ヶ月は長いようだけれども、抗酸菌の場合はこれで最短期間なのだ」と理解できます。つまり、「一般細菌2週間＝抗酸菌6ヶ月間」が細胞周期を考慮した殺菌に必要な最短コースなのだということなのか？ということです。
- TAKEUSA
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「多剤を用いる理由」 完全に結核菌をなくす目的で多剤を使用します。耐性検査はもちろん可能で、耐性を示した薬剤は通常使用しません。単剤でも良く効きますが、ゼロにまで持ってゆくことは困難で、高頻度に再燃してしまうので絶対に避けなければなりません。昔の治療にはこの限界が有りました。再燃すると当然その薬剤に耐性の菌が出てきます。ですので、一回目の治療で完全にやっつけてしまうと言うのがコンセプトかと思います。 「長期なのはなぜでしょうか？」 結核菌は抗酸菌のなかのslow growthに属します。つまり、非常に増殖がゆっくりしています。細菌とはまったく違い、２週間でようやくコロニーが形成されるくらい遅いです。逆に、薬剤耐性の検査をする場合、薬剤をコロニーにかけてもコロニーが無くなるのに週単位かかります。細菌なら一日あれば消えます。それだけゆっくり、頑固。よって、治療期間はどうしても長くかかります。多剤併用短期6ヶ月治療と呼ばれており、これでも短期になっています。これ以上短ければ、ゼロになる前に治療が終わってしまいかねません。 「DOTSを行っていないとか不十分な治療をした方ばかりでなく、きちんと長期間治療した後でも「再燃」という形で起こっています。」 そうでしょうか？明らかに治療失敗例に再発は多いです。あと、再燃する場合は免疫低下状態や糖尿病など合併症を持った方かと思います(多分ゼロにはならず潜伏していたのでしょう)。健常者・治療成功例での再発・・・有るかも知れませんが、経験有りません。また、初発時に耐性菌の場合は治癒率・再発率も高いと思いますが、かといってそんなに多いわけでも有りません。 「1-2ヶ月といった適度な時期で薬を中止すれば、」 元々抗結核薬は良く効きますので、2ヶ月も治療すれば一見治ったがごとくまで良くなりますが、結核菌がゼロになる前に治療が終わります。当然耐性菌で再発してしまいます。 「薬剤を継続したがために耐性菌が増殖しやすい環境を提供していることにならないでしょうか？」 長期・短期と耐性獲得は関係有りません。結核治療に限らず感染症の治療では、一度その薬剤を使えば次は耐性であることを覚悟しなければなりません。ですので、中途半端に使うと治る前に耐性だけ与えることになるのでナンセンスです。 「一回目の治療で完全にやっつけてしまう」これです。失敗したら大変。だからDOTSなのです。
お礼
(上記続きです） 「結核菌は抗酸菌のなかのslow growthに属します。つまり、非常に増殖がゆっくりしています。」という御解説はありがとうございました。なるほど、それで通常の菌よりは長めに治療するのだということは分かりました。ただ、それは1-2ヶ月ではダメなのか？しかしながら、菌の増殖の周期が非常に長く、6ヶ月間という期間が「一般細菌のような通常の菌を治療するに当たり抗菌薬を使用する期間は長くても2週間に留めるべきである」ということと、「抗酸菌に限っては同義だ」とするならば、そういった意味で耐性菌を作りたくない最短コースが、長いように見えるけど6ヶ月なのですというなら、納得です。
補足
抗酸菌における耐性菌というのは元々生体内に存在し、薬剤によって元々なかった環境に新たに形成されるものではないことは私も承知しています。ただ、例えばAという薬に感受性のある菌とBという薬に感受性のある菌、この２つが大多数を占めているとしましょう。そしてCという薬に感受性のあるかなり微量な菌があるとします。AとBに有効な薬を用いて併用治療すれば一瞬、治癒したように見えますが、AとBを使用し続けていくうちにCに有効な菌が幅をきかせてきます。これはA、Bが有効な菌が多数を占めていたためにCが増殖できない環境にあったのをA、Bが死滅してくれたおかげで、Cにとっては自分を遮る者のない広大な領土を手に入れるような状況になり、自由気ままに勢力を伸張できるようになったからです。このような「菌の三国志」状況というのが耐性菌出現の基本と考えます。もちろん、Cに有効な薬をあらかじめA、Bの他に用いれば、最初からその菌も死んでくれますが、今度はさらに微量なDに有効な菌が・・・ つまり、完全にゼロという撲滅は不可能なのではないかと思うのです。でも、ゼロにまでしなくても人間には免疫力といううまい機能が備わっていて、菌量がかなり微量であればDに有効な菌が増えてくるのを抑え、「再燃」しないように何とか抑えてくれるのではないでしょうか？もちろん、菌が大量になってしまっては免疫力だけでは抑えきれません。ゆえに初回治療では多数を占めるA、Bに有効な菌は薬の力をもって倒しておく必要がある。もちろん、考え得る最大限の治療として現在はINH、RFP、EB、PZA等の4剤併用が主流ですから、例えば思いっきり多剤でA、B、C、D、・・・・Yまで抑えるように治療することは可能でしょう。でも、世の中に治療薬が存在しないZに有効な菌はやはり残ります。薬を使い続けていくうちにZ有効菌は増えます。その際には上記理屈で考えれば、Z有効菌が勢力を伸ばす前に薬の使用を止め、免疫力で抑えうる体制に持っていくというのが肝心ということではないか？というのが私の思うところです。いかがですか？
- rokutaro36
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まず、お断りしておかなければならないことは、私は医療の専門家ではありません。 従って、下記の説明は、正しくない可能性があります。 結核菌は、現存の抗生物質が効きにくい病原菌なので、劇的に薬が効くということがありません。 「一般的に2週間もすればかなりの結核菌は死滅するのではないかと考えています」 とは、いかないのです。 多剤耐性という問題があるのは、おっしゃる通りです。 若い方は、菌量が減れば、後は免疫力で押さえ込むことができますが、免疫力が落ちる高齢になると、再燃するという問題があります。 やはり、死滅させることが目標です。 では、何がこれほど問題をややこしくしているのか？ ということが、最も重要だと思います。 詳しい説明は、私自身が正確に理解しているとは思えないので、抜きにして、概略としては、結核菌が白血球（マクロファージ）に取り込まれることで、シェルター（瘢痕組織）の中に入り込んで、死ぬのではなく休眠状態になり、潜伏感染をすることだと思います。 つまり、じっと感染の機会を待っていると言うわけです。 それも、年単位で。 しかも、シェルターの中で休眠状態にあるので、抗結核薬が効かない（効きにくい）状態がずっと続くのです。 これが結核の治療を長期化させ、しかも、免疫力が低下すると再感染するメカニズムだと思います。 短期決戦ができない病気なので、抗結核薬を長期投与することになる。 長期投与すれば、多剤耐性の問題がある。 しかし、中途半端で止めると、再燃、再感染を防ぐこともできない。 このジレンマの中で、悪戦苦闘しているのだと思います。
お礼
早速の回答ありがとうございました。 「一般的に2週間もすればかなりの結核菌は死滅するのではないかと考えています」 というのは私個人の考え方でなく、実際に結核治療をしている先生の実感だそうです。2週間でかなり菌はヘロヘロになるそうで、ガフキーが10号で入ってきたような方でも1～2号ぐらいまでになると言っていました。ただ、この先生も「なぜ長期なのか」については耐性菌との関係において明確な理由を御存知ありませんでした。 再燃の問題はあるかと思いますが、菌を検出感度以下のかなり低いレベルにまで抑え込み、あとは自己の免疫力に任せ、もしも高齢等で再燃したら、また治療ではダメでしょうか？その時は、下手に多くの薬を長期に耐性菌ができるまで使用していない分、通常の薬がまた効いてくれる可能性があり、長期に治療して耐性菌ができてしまった方よりはるかに治療において有利と考えますが・・・どうでしょう？
お礼
ありがとうございます。 たしかに昔は今のようなINH、RFP、EB等で治療されていたわけでなく、SMだけで済ませていた患者さんも多かったように思います。そういう意味では高齢者の再燃結核は逆にSM耐性菌ではあるがINH、RFP等には感受性菌ということで治療効果が出ているのですね。納得しました。もちろん昔のことですから、こうした不十分な治療でお亡くなりになる方も多かったと思いますが、臨床的治癒に至られ、現在になって再燃している方はSM耐性菌（INH、RFP等感性あり）の大量増殖を起こすことなく乗り切られたとも言えます。つまり免疫力で抑え込めた（抑え込める程度の菌量だった）故に生きながらえることができた。もともと軽症結核（菌量が少ない）だったからなのかもしれませんが、耐性菌が異常増殖しない程度の「ほどほど」がかえって良かったのかもしれません。 TAKEUSAさんが御提示になられた「slow growth」に続き、今回の御解説にあった「結核って堅いイメージ」はなるほどと思いました。「堅い」故になかなか奥までは薬剤が十分に到達しにくいというイメージですね。このため、臨床的に喀痰からみられる抗酸菌はせいぜい2ヶ月程度でなくなり、画像上「堅くない」部分のところ（淡い陰影）はかなり良くなるけれども、これで治療が終了したわけでなく、「堅い」部分にある抗酸菌も叩いておかないと、早晩、高率に菌が再増殖してしまうという結果を過去の医療者は痛いほど経験してきたのでしょう。この「堅い」ところへの治療には「slow growth」ゆえにその時点での薬剤の攻撃を逃れる「頑固な」菌が結構残り、そうした菌も掃討するには、さらに最低4ヶ月は必要だという結論に達したということなのですね（非定型抗酸菌はさらにslowで頑固なので菌陰性から最低1年は必要）。 「slow growth」と「堅い」。大変重要なキーワード、ありがとうございました。