#80000関連質問

質問

上記質問に関連して、この分類で良いのか迷いましたが・・・？
「プリオン説の提唱者、サタンリーＢ.プルジナー博士」
（現代化学：ｐ26、1991.1）
の図２に「脳の構造と各種の脳疾患の発症部位」があります。
この中で「アルツハイマー病」は前頭葉を表示していますが、そうなのでしょうか？

ご教示下さい。

関連URL：http://www.okweb.ne.jp/kotaeru.php3?qid=80000

回答No.18

sonorin · ベストアンサー

MiJunさん、随分じっくりと情報収集されていたみたいですね。

＞ちょっとポイントがずれるかもしれませんが、老人斑にグリアも認められるとのことですが、 このグリアはType1あるいはType2でしょうか？
…おそらくtype 1 astrocyteです。type 2は主に白質に存在します。皮質において観察される細胞質が大きいいわゆる「原形質性星状膠細胞」といわれるものがtype 1 astrocyteです。このtype1とtype 2を見分けるには、A2B5というmonoclonal抗体を用い、type 1(-)、type 2(+)であることから区別されます。type 2はoligodendrogliaと共通のO-2A前駆細胞から分化したもので、oligoも同様にA2B5(+)です。

＞「p3瀰漫性蓄積→βセクレターゼ活性上昇」のデータ（論文）が発表されている のでしょうか？
…MiJunさんほどの検索能力がいまいちないので自信はありませんが、今のところそういった報告は知りません。あくまで仮説で、この「→」の間に幾つかの変化がある可能性もあります。（もしかしたら直接には繋がっていないかも知れません）

＞初期の過程で p3とＡβ42の相互作用でコア形成 は考えられないのでしょうか・・・？
…今のところp3には自己凝集能も顕著な毒性も確認されていませんが、もしかしたらそういった相互作用もあるかも知れません。

最初にご紹介したBraakの文献はMiJunさんが補足に書かれていた通りのものです。図解入りで、しかもtanglesとAβ沈着を分けて書いているので、他の神経変性疾患を含めて総合的に病理診断をする上で非常に便利です。ですが、ここだけの話（になってないけど）、神経原線維変化のスタートについては、一部これに従わない部分があるんですが。（これが手っ取り早いので論文にしたいところですが、受験勉強もそうですが、辞職までの時間がなくて、墓まで持っていきそう…）

＞臨床診断基準には
１．NINCDS-ADRDA
２．DSML(第４版)
があるようですね？
…臨床診断基準については正直何とも良く知らなくて…。長谷川式スケールぐらいかな？（生きている患者さんと関わらないので、そこら辺は頼りないです）
病理診断基準には昔のものにはKhachaturianがあり、今はBraakのものよりもCERAD（the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease）が一般的です。ですが、これは私から見ると、かなりアバウトで、詳細なstagingには不向きです。

＞１．老人班・ＰＨＦは組織切片を染色しなければ観察できないのでしょうか（光顕では）？
…色でもついていてくれていれば、解剖時に分かりやすくて助かるのですが、残念ながら染色しなければ観察できません。神経組織の染色法としては鍍銀染色がほとんどです。一般染色としてのヘマトキシリン・エオジン染色でも観察できなくはないですが、熟練していなければ見落としてしまいます。
神経原線維変化の観察に際してはGallyas染色が最も観察しやすく、なおかつ重染色が可能であるので、私はいつも、Gallyas染色で検鏡した後、変性所見が存在すればさらに続けて抗Aβ抗体による免疫染色を実施し、必要があればさらにその後に抗GFAP抗体による免疫染色を実施して老人斑やtau蛋白異常と共にグリアの反応を観察します（結構綺麗です）。
最近のActa Neuropathologicaにありましたが、Gallyas染色に続けて蛍光免疫三重染色を実施しているものもありました。

＞２．老人班の構成成分ですが、メインはＡβのようですが、それ以外の成分は？
…老人斑にはAβ以外に、前駆物質であるAPP、heparan sulfate proteoglican (HSPG)をはじめとする各種プロテオグリカン、Apo E、免疫反応物質（各種補体成分、IgG、lactotransferrin等）、amyloid P component、IL-1,6,8、α1-アンチキモトリプシン、LRP、α2-マクログロブリン、プレセニリン等の様々な物質が沈着しており、その多くはグリアの反応によるものです。大抵の沈着物質はコアに特に多く沈着します。ですが、中にはコアに沈着せず、周囲のリング状に沈着しているAβやその他のコアを持たないprimitiveな老人斑にのみ沈着するようなものもあります。（ケラタン硫酸かデルマタン硫酸らへんだったか…、記憶が定かでなくてすみません）
老人斑に共存するdystrophic neuritesの染色性については、以前の私の質問で回答させていただいた神経原線維変化におけるそれとほぼ同じです。最近はfree cholesterolの多量沈着や、akiyamaharukaさんの回答にもあったCRMP2も報告されていますね。

＞３．老人班はコアにはＡβ42があり、さらにＡβ40＋αでしょうか？
…主なものにはAβ43もあります。他にAβのC末端が欠損している中途半端なタイプのものも存在します。もちろん前回にも言いましたが、N末端が欠けている類のものも存在します。しかし絶対数から見ると、ダントツでAβ40,42,43でしょう。

＞４．老人班のグリア反応とは？
…以下の文献が一番分かりやすいです。
======================================================
Griffin W.S.T. et al.
Interleukin-1 expression in different plaque types in Alzhimer's disease : significance in plaque evolution. J Neuropathol Exp Neurol (1995), 54(2) ; 276-281
======================================================

＞ ◎http://naoru.com/arutuhaima-.htm
（アルツハイマー病）
このページの「発症防ぐ物質発見」に記載のある慶応の研究でしょうか？
…そうです！でも本当に将来有効な薬剤となりうるんでしょうか？Aβのみの毒性にとらわれていていいのか、正直不安です。

＞akiyamaharukaさんに向けられた質問…
＞Ａβ42とＡβ40の差が気になります。 つまり、2残基（Ile Ala）の差がin vitroで凝集力に差がでる（Ａβ42＞Ａβ40）。
⇒それ程2残基の差（もちろん、そのアミノ酸にもよるでしょうが）が影響力をもつものなのでしょうか・・・？
…疎水性アミノ酸がふたつくっつくだけなのに…と思ってしまいますが、実際のin vitroでの実験では、凝集スピードにかなりの差があるようです。一応、Aβの凝集に最もcriticalな部分はaa 25-35なのですが。
　おそらく群馬大学の山口先生の「消えゆく老人斑」のテーマが補足で触れられていたので、「医学のあゆみ (1999年) 189(1)」のAlzheimer病研究の動向の特集をご覧になっていると思われますが、毒性の議論については、その同じ号の22-27ページに一番端的に書かれていると思います。それによると、特にアセチルコリン代謝阻害による糖質代謝異常の程度がAβ40とAβ42の大きな毒性の差のようですね。ですがもうすでに一昔前なので、新たな毒性に関する報告があるやも知れません。その辺はakiyamaharukaさんの方が詳しいかも…？

＞akiyamaharukaさん、
＞ 井原先生の研究室からCRMP２というタンパクも老人斑に集積という報告があり…
…CRMP2ですか！そこまで見てなかったなあ。でもtauも正常分布では主に軸索ですし、軸索輸送の重要な蛋白であることも考えあわせると、Alzheimerをはじめとする神経変性では軸索関連蛋白要チェックでしょうか？ですがCRMP2の特定部位にのみリン酸化が起こるってどうしてですかね？

プレセニリンについてですが、やはりSelkoの主張する「γ-セクレターゼの正体はプレセニリン」説を支持されるのでしょうか？PSの複合体って…、訊いちゃいけませんかね（T_T）。プレセニリンはtau蛋白とも結合できましたね。
また、やはりプレセニリンが関与し、細胞膜内でcrevageが起こるNotchとの関連も考えると、やはりAPPのγ-creavageはダイレクトにプレセニリンが関与していると考えざるを得ないのでしょうか？

こんなに回答に時間の掛かる質問ってないですよね。難しいです、本当に。
久しぶりに図書館に行って来ました。来年から関係なくなると思いつつも、やはり興味のあることなのでついつい見入ってしまいます。

お礼

sonorinさん、新規分野の勉強でご多忙と推測致します。
チャレンジ精神に脱帽です！頑張ってください。

さて、一応この質問は閉めたいと思います。
＃138505で新しく質問（今度はプリオンですが）を起こしましたので、時間がありましたら書き込みお願いします！

またのご教示を楽しみに・・・。

補足

sonrinさん、丁寧な回答ありがとうございます。
お陰で少しずつクリアーになってきました！

>随分じっくりと情報収集されていたみたいですね。

ある意味で必死です（笑）！
さび付いた（非学問的ですね？）頭の回路を結び直す（無理！、泣）
べく儚い抵抗ですよ？

でも、質問者と回答者で前回のsonorinさんと立場が逆になると「プレッシャー」
がすごくて・・・・！

>「原形質性星状膠細胞」といわれるものがtype 1 astrocyteです。

初歩的で申し訳ありませんが、astrocyteとグリア細胞は同一と考えて良いのでしょうか？
さらに、「膠細胞」とは・・・？
⇒医学大事典を見れば良いのかもしれませんが・・・。あるいは「神経病理入門」を少し
は覗いたのですが・・・？

>あくまで仮説で、この「→」の間に幾つかの変化がある可能性もあります。

やっと全体像が少し分かり初めてきた所で、これからProNAS等の個別の論文に時間をかけて
あたろうかと考えてます・・・。
その際、ご指摘の点も注意してみます。

>今のところp3には自己凝集能も顕著な毒性も確認されていませんが

「自己凝集能」に関して、実は昨日図書館で「分子シャペロンによる細胞機能制御
（シュプリンガー・フェアラーク東京、2001.6)」を借りてきました。
その中に「アミロイド繊維タンパク質」の章があり、
・図3.3にJarretらが提唱した核形成依存性重合反応モデル（nucleation dependent
　 polymerization）があります。ここでは「プリオン」の説明でされてますが、Ａβ、
　AApoAH、Ａβ2Mなどのアミロイド繊維形成にも成り立つモデル
との記載があります。
⇒original paperにあたってみようと思ってます。

>これが手っ取り早いので論文にしたいところですが、受験勉強もそうですが、辞職
までの時間がなくて、墓まで持っていきそう…

ご多忙でしょうが、是非論文にしてください！
論文ではありませんが、私も2-3文章化したいと思っているのですが・・・？

>Gallyas染色に続けて蛍光免疫三重染色

そうですか！

>老人斑にはAβ以外に、・・・・

例の本にも少し記載がありましたが、ここまではとても・・・。
それにしても、「インターロイキン」もですか？

>ダントツでAβ40,42,43でしょう。

切断部位の違いはどのようなファクターによるものなのでしょうかね・・・？
⇒ＰＳのような共役するファクターによってコントロールされているのでしょうか？

>Aβのみの毒性にとらわれていていいのか、正直不安です。

この意味はAβあるいはτ以外のファクターも含んでのことでしょうか？

>Aβの凝集に最もcriticalな部分はaa 25-35なのですが。

aa 41-42ではなく、aa 25-35の方が重要とのことですね？

>こんなに回答に時間の掛かる質問ってないですよね。

質問者がしつこいもので・・・・（笑）？
大分sonorinさんの貴重な時間をロスさせているようで、申し訳ありません（ペコ！）。
皆さんのお陰で、遅まきながら少しずつ理解が深まってきたのではと思いつつ・

回答No.9

noname#53364

rei00さん、こちらこそよろしくお願いします。
そうそうたるメンバーの中なので恐縮です。

だいぶ本格的にADの話になってきたみたいですが、今話しているADがどのタイプかよくわからなくなってきました。

ご存じの通りADには若年性（家族）ADや孤立型（老人性）なんかあると思うんですよ。sonorinさんの回答は老人性かな？と感じるですが他の方はどうでしょう？

あと、Mijunさんご指摘のＡβ⇒τ⇒神経繊維脱落 のカスケードですが、
もう一つタウから始まるカスケードも唱えられています。
この二つについては現在激しいバトルが行われているところです。
先に挙げたADのタイプがあるのでどちらが正しいのではなく、いろいろなタイプが
あると私は考えています。

ちなみに若年性に関連ある遺伝子としてはやりなのが、 presenilin 1です。これ自身があとにあげるγセクレターゼという説もあります。

＞アミロイドβ蛋白に関しては，吸収分解される経路があるようです。

これは少し気になります。Aβではなくてその前駆体のAPPではないでしょうか？
これらはβセクレターゼ、γセクレターゼで分解されます。残りがAβになるのですけどね。
ちなみに先に挙げたpresenilin1の変異でAβは増加します。
ただし、 Aβを分解するプロテースも見つかっているので何ともいえないですけど。
このあたり私もまだ勉強中です。
しかし、この系を否定する理由として先に挙げたAPPは膜貫通タンパクであり、Aβの部分は細胞膜内に存在するんですよね。こんな場所で働けるプロテースは今のところないはずです。
また精製も難しいでしょう。完全に疎水性ですから。

> 生体中で至る所でアミロイドが形成されても良いはずなのに、

これに関して有名なのは糖尿病患者がインスリン注射を同じ場所にするために
接種部位にアミロイドが形成されるというものがあります。
自然にできるものではないですけど。

なんかタウから離れてますね。
先に挙げた最新医学でタウ（Aβ？）の立体構造についていろいろ解析しています。
その中に逆平行のβシートが多いという記述もありました。また勉強しておきます。
構造はどうも苦手でいけません。

少しやりすぎでかね？また管理者からクレームがくるかな？
「ADについて何でも良いから教えてください」という質問だったら何でもありなのでしょうかね？

補足

akiyamharukaさん、ありがとうございます。
>そうそうたるメンバーの中なので恐縮です。

今朝、たまたま例の本のレファランスを見ていたら・・・・？
その後、検索したら・・・・？
⇒あまり詮索しませんが、恐れ多くなってきました!

rei00さん、
>アミロイドβ蛋白に関しては，吸収分解される経路があるようです。
脳以外の「全身性のアミロイドーシス」では原因タンパクを除去すると
アミロイドは徐々に吸収・消失するようですね？

・群馬大の研究で、びまん性老人斑で星形グリアで「secondary lysosome
(リボフスチン様構造物)」を認め、「消えゆく老人斑」ではとの推測。
・アミロイド沈着初期にはアミロイド処理機構がある？

>アミロイド研究が進まなかったのも，可溶化法が分からなかったかららしいです。
sonorinさんの補足に書いたように、一度Ａβ42をコアにして不溶化すると、それを
可溶化するのは難しいのでしょうかね・・・？
素人発想では、Ａβ以外の成分（？）を上手く除去出来れば・・・・？

akiyamaharukaさん、
>この二つについては現在激しいバトルが行われているところです。
sonorinさんの質問の時にネット検索したら、ＣＮＮ（日本語版）で概略の経過
記事がありました（その後ＰＣ不調で、バックアップとらなかったので・・・）。

>先に挙げた最新医学でタウ（Aβ？）の立体構造についていろいろ解析しています。
今月中頃には国会図書館に行けそうなので、是非見てみます！

>「ADについて何でも良いから教えてください」という質問だったら何でもありなのでしょうかね？
次回質問する際、大変参考になります（＾Ｏ＾）！

回答No.8

rei00

rei00 です。

akiyamaharuka さん，よろしくお願いします。

ryumu さん
> 生体中で至る所でアミロイドが形成されても良いはずなのに、

　アミロイドは生体中至る所で形成されているようですよ。磯部　敬　著「アミロイド－シス」（医学書院）によると，「○○アミロイド－シス」などの名で呼ばれる様で，脳，腎，皮膚，消化管，心，眼，呼吸器，耳鼻咽頭・喉頭，口腔，造血器などがあります。

> あるいはそのような繊維物質を分解してしまう機構が存在する、

　アミロイドβ蛋白に関しては，吸収分解される経路があるようです。この事は，akiyamaharuka さんご紹介の本や，先の私の回答に名前が上がっている本にも出てきます。さらに，この分解系の阻害がアミロイドβ蛋白蓄積の原因と推定している方もいたはずです（何処かにのっていたと思って探しているのですが，見付かりません）。

> 私は明日（というか今日）から学会出席のため、

　この暑いときに学会ですか。でもお盆前で良いですね。私の方はお盆開けに学会です。幸い地元開催ですので，助かりますが。

> 結晶成長を彷彿させますね・・アミロイドは。

　規則構造がないので結晶ではないのでしょうが，かなりの不溶性固体のようです。アミロイド研究が進まなかったのも，可溶化法が分からなかったかららしいです。

sonorin さん初め皆様
> sonorinさんの質問が打ち切られたのは残念です！！

　私の最後の投稿が悪かったのじゃないかと，責任を感じております。それなのにポイントまでいただいて・・・。ポイントなしで締め切っていただいても良かったですのに。

補足

ei00さん、補足はakiyamharukaさんの補足に書きますね！
>私の方はお盆開けに学会
「生薬学会」でしょうか・・・？
（あまり詮索すると嫌われそうですが・・・）

回答No.7

ryumu

ryumuです。
しばらく見ないうちに増えてますね＾＾；
おもしろくなってきましたね！！
やはり専門外の話は新鮮で楽しいですね。
みなさんの紹介の文献も読まなくては・・・
・・・といいつつ、私は明日（というか今日）から学会出席のため、しばらくサークル参加はできません（泣）。

＞PHFかτか分かりませんが、分解する経路もあるようです。

ほう！そうですか。ちょっと勉強しなくては（笑）。

＞・ランダム構造⇒αへリックスの変化はフォールディングの話と絡めて起こる確立は多いのでしょうか（逆も含めて）？

確率が高いかどうかは私の知っている例が少なくて分かりませんが、
ランダムコイル　－＞　αヘリックス・・という変化はあります（フォールディング過程などで）。
しかし、その逆は自然に起こるということは・・・あまり聞いたことがありません・・・単に私が知らないだけかも・・・

ただ、ランダムコイル状態はエネルギー的には高いので、安定なヘリックスからは自然には起こりにくいように思います。

個人的には、αヘリックス（分子内水素結合）->分子内水素結合が”切れる”（ランダムコイル？）->βシート（分子間水素結合）という過程が何らかの作用で起こるのではないかと勝手に思っているのですが＾＾；

ここらへんは分子レベルでの話が載っているというakiyamaharukaさん紹介の文献を読む必要がありそうです。

＞でもＰＨＦ化へのポイントはコア構造の形成でしょうかね・・・？

種（？）となる分子が他分子と会合できる状態になる必要があるんでしょうけど・・・結晶成長を彷彿させますね・・アミロイドは。

＞Caイオン等でしょうかね？

確か亜鉛が絡んでいたと思います・・・ここらへんはsonorinさんやakiyamaharukaさんがくわしいのではないでしょうか？フォローをお願いします。

先も述べたとおり、学会（国際生物物理学会）でしばらくここを見れませんが、この件に関して何かおもしろいネタががあれば報告します。
・・・といっても英語が苦手な私に専門外のことがどれだけ理解できることやら・・・（汗）

補足

ryumuさん、おはようございます。
もうお出かけになってしましましたでしょうか・・？

>ここらへんは分子レベルでの話が載っているというakiyamaharukaさん紹介の文献を読む必要がありそうです。

この文献はちょっと手に入れるのに時間がかかりそうですが（泣き！）、見てみます！

>学会（国際生物物理学会）でしばらくここを見れませんが、この件に関して何かおもしろいネタががあれば報告します。

京都で開催される学会ですか、それともフィラデルフィア（？）
Hot話題が聞ければうれしいですね（＾Ｏ＾）。
専門分野の発表等でお忙しいでしょうが・・・。

これから関連する成書３冊と文献を読まなければ・・・。

回答No.6

sonorin

また回答すると、教えて!gooの管理者の方からクレームが来るかもしれませんが、前回の回答に対するMiJunさんの補足内容にあった事柄について、追加の回答を。

一部個人的な見解も混じっているかも知れませんが、今回は専門家のakiyamaharukaさんも見ておられるようなので、私の意見についてもさらに補足していただけることを期待して…。

βamyloid(Aβ)による神経細胞毒性については、アポトーシス作用のカスケードと神経原線維変化作用のカスケード（主にGSK3β）が論じられていますが、私が今まで多数経験してきた症例では、新皮質においてはAβの直接作用と思われる神経細胞脱落が原線維変化に比して優位に起こり、海馬や扁桃核等の旧皮質においては、その逆の現象が起きています。旧皮質で神経細胞脱落が顕著な場合は、その根底に虚血状態が存在する場合が多く、旧皮質の中で最も神経細胞脱落が目立つのは海馬CA領域（特にCA1）です。（ステロイドホルモンレセプター等が関連して起こっている現象でしょうが）
前回も述べたように、Aβの沈着は新皮質から始まり、旧皮質に沈着が起こるのは新皮質にある程度広がってからになります。このため、Aβによる直接作用としてアポトーシスが優位に新皮質に起こっている間に、旧皮質においてはAβ沈着によって引き起こされたGSK3β等のプロテインキナーゼの活性化が起こり、原線維変化が優位に起こってくると考えるのが最も理屈に合っているのかも知れません。ですが、Aβ沈着がおびただしいにもかかわらず原線維変化の見られない症例もあったりします。また、少し関係ないかも知れませんが、加齢に伴い旧皮質（特に海馬）における原線維変化がかなり高率に出現しますが、Aβ沈着はそれに比するとかなり頻度が低く、また瀰漫性な沈着にとどまって典型的な老人斑を形成することはかなり少なくなります。原線維変化が新皮質にまで出現する場合は、生理的変化を越え、旧皮質における原線維変化がかなり進行している変性疾患の範囲に入る場合が多く、また瀰漫性のAβ沈着は、神経毒性があるとされる全長分子のAβではなく、その半分の長さのp3といわれる成分が主体をしめるとされています。

そういったことから、Aβの神経毒性として最も優位にたつのはアポトーシスであると考えられ、新皮質のneuronは原線維変化に対する感受性は低いが、アポトーシスに対して感受性が高く、これにより脱落が顕著となり、病変がある程度進行してから原線維変化も起こるようになり、旧皮質のneuronは逆に原線維変化に対する感受性が非常に高い傾向があり、Aβの沈着（完全な老人斑形成）が起こる頃には原線維変化病変がある程度進行しているために、直接毒性としてのアポトーシスが目立たないといったところでしょうか。これには種々のレセプターや神経伝達物質等の差異によるものと考えられます。

Alzheimerの場合、扱う症例が高齢者であることから、加齢変化あるいは神経原線維変化型痴呆をはじめとした別の病変が発生した後にAlzheimer病変が起こる等の複合型が存在していたりする可能性もあり、Alzheimer自体の発症がいつであったのかを確定したりすることは非常に難しい場合が多いと思われます。

長く書いていると、自分でも何を書いているのかわからなくなってきましたが、MiJunさんの質問に対する最初の回答で曖昧な表現を用いていたのは、こういった葛藤が存在していたためということを追加で書かせていただきました。

補足

sonorinさん、ご多忙のところ丁寧な回答ありがとうございます。
「ApoE」の章を覗いて、どうにか一通り読み終わりまして、全体像がおぼろげながら掴めたような・・・？

>わかりやすい文献はBraak H. & Braak E.がActa Neuropathologicaにおいて発表したcriteriaがおすすめです。
これは以下の論文でしょうか？
======================================
Braak H, Braak E.
Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes.
Acta Neuropathol (Berl). 1991;82(4):239-59. Review.
===================================
臨床診断基準には
１．NINCDS-ADRDA
２．DSML(第４版)
があるようですね？

sonorinさん、あらたな質問ですが・・・。
１．老人班・ＰＨＦは組織切片を染色しなければ観察できないのでしょうか（光顕では）？
２．老人班の構成成分ですが、メインはＡβのようですが、それ以外の成分は？
３．老人班はコアにはＡβ42があり、さらにＡβ40＋αでしょうか？
４．老人班のグリア反応とは？

「生物学的マーカーを用いた臨床診断」に関しては、東北大の仕事が参考になりました。
CSF-tau、CSF-Aβと脳疾患の関係が良く分かりました。

「神経毒性」に関しては面白そうですが、もう少し頭を整理してから・・・。

回答No.5

noname#53364

>前回のsonorinさんのサークルには参加されれば良かったのに・・・・？

いえいえ、実はとあるkinaseのタウのリン酸化サイトから、抗リン酸化抗体まで作ったことはあるのですが、その３次構造の変化までは考えたことなかったもので・・・。
今回は参加できそうな内容ですので、お仲間に入れていただけるならお願いします。

前回のサークルにあった疑問の回答です。

＞素人発想では、adultの方がfetalよりもリン酸化個所が多いのではと考えがちですが・・・？
＞と言うより、「リン酸化のサイト数」は痴呆の進行と正の相関しているのではと考えたいのですが・・・？
＞もちろん、リン酸化のサイト（どこの残基がリン酸化されるかが問題でしょうが・・）の問題でしょうが・・・？

adalutよりfetalのタウの方がリン酸化されているのは、リン酸化されたタウの方がチューブリンへの結合能が下がるために、フレキシブルさが要求される胎児においてはその方がよいということであります。もちろん厳密に証明できることではないのですが、この考えが受け入れられているようです。

次にサイト数と痴呆の進行に関しては正の相関はないというのが最近の流行の回答みたいです。

またタウのmRNAから推定される分子量と実際に電気泳動してえられる分子量は随分違います。配列からえられる分子量は最大でも４５kDaほど、しかし実際精製してえられるタウは小さくても50kDaほどです。
これはリコンビナントを作ってみるとわかるのですが、Ｃ末側のAsesmbly-promoting領域ではアミノ酸からえられる情報と同様なサイズがSDS-PAGEでえられます。しかしながらN末側を作ると推定サイズの２倍ほどのものになります。このことからN末側は複雑な立体構造を持つと考えられます。

ADとタウ、リン酸化の関係については、リン酸化がADを引き起こすか、AD化した結果リン酸化が引き起こされるかがわかりませんでしたが、FTDP-17の原因遺伝子がタウとなったことで再び注目を浴びているようです。というのもタウ、MAP2ともにほとんどのkinaseにリン酸化されます。おそらくin vitoroの条件ならほとんどのものでリン酸化されるでしょう（たぶん）。なぜなら以前はこれらのMAPsはMBPと並び機能不明なタンパクがkinaseか否かのテストに使ったとききます。しかし、そのリン酸化も意義についてはチューブリンへの結合能への低下以外の機能を見いだすことができなかったからです。それで研究も下火になりました。もちろんADの事もあり、ペーパーは山のように出るのですが、目新しい情報というのもありませんでした。
しかしFTDP-17との明確な関連が示されたことでさらに研究が盛んになると思われます

＞その中で前頭側頭葉のような表現もあったように記憶してますが・・・？
前頭側頭型痴呆症（FTDP-17）ではなくてADでしょうか？

少し文献の紹介です。みなさま既にご存じかもしれませんがふれられていませんでしたので。

最新医学
５６巻７号「神経変性疾患の分子病態解明の最前線」
５５巻７号「Alzheimer病－病態解明の新展開－」
http://www.saishin-igaku.co.jp/

ブレインサイエンス
1997 Vol.8 No.4 「アルツハイマー病の分子生物学」

です。分子レベルのお話ですが、ご参考になれば。

補足

akiyamharukaさん、前回のサークルの回答ありがとうございます。

>今回は参加できそうな内容ですので、お仲間に入れていただけるならお願いします。

是非とも再度の回答お願いします。
小生以外はそれぞれの専門家ですから・・・。

>サイト数と痴呆の進行に関しては正の相関はないというのが最近の流行の回答みたいです。

そうですか。

>前頭側頭型痴呆症（FTDP-17）ではなくてADでしょうか？

前の補足にも書きましたが、手元に該当雑誌もコピーもないので不確かな記憶ですが、FTDP-17ではないかと・・・？

>最新医学・・・
ご紹介の雑誌は以前は時々覗いていたのですが、最近は国会図書館からでも入手しなければなりませんので、時間がかかるかもしれませんが、是非読んでみたいと思います。

おかしな点はどんどん「突っ込み」を入れてください。
お願いします。

回答No.4

sonorin

お久しぶりです。私の質問は残念ながら店じまいになってしまいましたが、MiJunさんに新たな分野への関心を抱いていただいたのは嬉しい限りです。

私も医者ではないのではっきり言って専門家とも言えませんが、文献上では一応Alzheimerに関しては、発症部位を前頭葉下面としているものがほとんどです。しかし、これはβ-amyloid(Aβ)の沈着という点から見た発症部位で、Aβ沈着に先立って神経原線維変化が起こる場合、これをAlzheimerの発症と考えるのであれば、前方の海馬傍回が発症部位となると思われます。わかりやすい文献はBraak H. & Braak E.がActa Neuropathologicaにおいて発表したcriteriaがおすすめです。（現在手元にないのですが、1993年頃のものでしたでしょうか…。PubMedでhitしてくると思いますが）それ以降、さらに臨床での診断材料としての適用を考えた画像診断用のcriteriaを提案したもの（確か９段階ぐらいにステージを分けていたような）が去年あたりに発表されていたようにも思います。

神経変性疾患の具体的な臨床診断は非常に難しいものがあり、死後病理解剖がなされることがない場合、臨床診断がAlzheimerとされていても果たして本当にそうであったかどうかわからないのが現状です。欧米では生検による病理診断を行っているようですが、日本ではどうなんでしょう？あまり聞いたことがありません。
ですが、最近は髄液検査でAβ量を測定し、これと画像上での萎縮の部位や程度、臨床兆候等を照らし合わせることによって、診断がより正確になってきています。ですが、一言に神経変性疾患といっても、病理診断学的に非常に多種の疾患単位に分けられてきて、さらに複数の疾患をあわせて発症しているようなケースも珍しくなく、鶏が先か？卵が先か？という感じです。

できたら私も具体的な臨床家の意見を聞きたいところです。

補足

sonorinさんの質問が打ち切られたのは残念です！！
でも、非常に勉強になりました。
それとポイント恐縮してます！！

>β-amyloid(Aβ)の沈着という点から見た発症部位で、Aβ沈着に先立って神経原線維変化が起こる場合、
akiyamaharukaさんの補足にも記載したのですが、ＰＮＥの東大の井原Proの論文では、
・Ａβ⇒τ⇒神経繊維脱落
とのスペクレーション（？）もありました。
ご指摘の現象は逆ですよね・・・？
ただこのカスケードも詳細は不明のようですが・・・？

>欧米では生検による病理診断を行っているようですが
バイオプシーをしているのですか・・・！
インフォームドコンセントを取れるのでしょうかね・・・？

>最近は髄液検査でAβ量を測定し
これに関しても、ＰＮＥの東大の論文で指摘がありましたが、髄液中のＡβ（あるいはτ）の測定だけでは問題があるようです（他の疾患でもある？）。
それで、リン酸化したものも測定すれば確定度が上がるようですが・・・？

それから、図書館から「アルツハイマー病の新しい展開、井原康夫編、羊土社、1999.5」を借りて来ましたのでこれから読んでみます。
それから、ProNASも・・・・（時間がかかりそうです・・・）？

回答No.3

ryumu

どうも構造生物屋のryumuです。

発症部位・・・については、全く専門外なのでコメントを控えようかと思いましたが、サークルのメンバーとしては顔を出さなければと思い（？）、とりあえずin vitroでのアミロイド形成機構研究の現状をみて思うところを・・・（私自身はそのような研究に関与していないので野次馬的ですが・・・）

まず、アミロイド形成蛋白に限らず、時間が経てば勝手に繊維形成をするペプチドは多いようです。これは分子の一部がβシート構造形成による凝集が原因であることが分かってきているのですが、それだと生体中で至る所でアミロイドが形成されても良いはずなのに、なぜ組織特異性があるのでしょうか？

一般にβシート構造がαヘリックス構造よりも安定であるといういうのであれば、生体中ではもともと、βシート構造を元に戻す機構が存在する、あるいはそのような繊維物質を分解してしまう機構が存在する、ということが予測されます。

さて、これも古い知識なので今はどうなってるのでしょうか？
昨年の生化学会では、金属イオンが関与してそうなことを聞いた気がします。
ん～・・役立たずですみません＾＾；

補足

ryumuさん、どうも！
akiyamaharukaさんの補足にもカキコしましたが、ＰＮＥの増刊号、良ければ覗いてください（コピー出来なくて残念です、泣き！）。
東大と慶応理工の論文が最後の方にあります！

記憶が不確かですが、慶応の論文でτに関して、その紺フォメーション変化で
ランダム構造⇒αへリックス⇒βシート（１）
との記述がありました。
さらに記憶に自信がありませんが、βシート構造からＰＨＦへの変化に、τの断片がコアになっているとの記載もありました。

>βシート構造を元に戻す機構が存在する、あるいはそのような繊維物質を分解してしまう機構が存在する
PHFかτか分かりませんが、分解する経路もあるようです。

ここはsonorinさんが詳しいかもしれませんが・・・？

上記の（１）の変化で確か前段の変化に相当時間を要すると記憶してますが・・・？
そこでryumuさんに質問ですが、一般論として
・ランダム構造⇒αへリックス
の変化はフォールディングの話と絡めて起こる確立は多いのでしょうか（逆も含めて）？

でもＰＨＦ化へのポイントはコア構造の形成でしょうかね・・・？

>金属イオンが関与してそうなことを
この関与も面白そうですね！
Caイオン等でしょうかね？

ご教示下さい。

回答No.2

noname#53364

裏をとろうと思い回答が少し遅れました。

実はこちらが専門分野の私です。といっても扱うタンパクがどうもこの近辺に集合するので勉強中の身ですけど。

ご質問の発症部位に関してですが、病気の初期には前頭葉に変化が見られるようです。
PubMedで検索されれば出ますが、実際、アルツハイマーを誘導というような論文では前頭葉（front cortex)の変化に注目しているものもが多いです。
あまりよい例ではないですが
http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=11311497&dopt=Abstract
では、前頭葉の比較が出てきます。

ちなみに発症が前頭葉その後、周りに広がっていくという考え方でよいようです。もちろん病理学的に診断できる発症であり、本当にADを引き起こす引き金は当然わかっていません。

臨床系でなくて申し訳ありませんが、こんな回答です。

補足

akiyamaharukaさん、お久しぶりです！
回答ありがとうございます。
これからのこのサークルでどんどん投稿してください！
（一番の素人は私で皆さんを混乱させてます、笑！）

>実はこちらが専門分野の私です。
そうでしたか！！
前回のsonorinさんのサークルには参加されれば良かったのに・・・・？

>アルツハイマーを誘導というような論文では前頭葉（front cortex)の変化に注目しているものもが多いです。
実は今日、公立の図書館で「ＰＮＥの増刊号」を覗いてきました（コピーは最新刊で取れませんでした）！！
その中で前頭側頭葉のような表現もあったように記憶してますが・・・？

Ａβ⇒τ⇒神経繊維脱落のカスケードがあるようですが、その詳細は未だ不明のようです。

回答No.1

rei00

rei00 です。回答が遅くなりました。

　現代化学が手元にないので，その図で意味している事が正しいかどうかは何とも言えないのですが。手元の「アルツハイマー病」関連の書籍を読み直してみた結果です。

　「Pharma Medica」Vol.14, No.11（特集　アルツハイマ－病；最新の知見）1996 年，p.54 の「AD の画像診断」の部分によると，『CT や MRI にて側頭－頭頂葉を中心に大脳皮質の萎縮が認められれば AD である可能性が高い』そうです。

　また，「現代医療」Vol.30, No.11（特集　アルツハイマ－病の分子医学　基礎と臨床）1998 年，p.31 (2783) の「アルツハイマ－病の神経病理」によると，『大脳皮質連合野を中心に老人斑や神経原繊維変化が多量に出現し，neuronal network を破壊することが行動異常などの痴呆症上を引き起こし，海馬領域などに多数出現することが記憶障害を引き起こす』そうです。

　ここで「大脳皮質連合野」は広い範囲にまたがっていますが，「前頭葉」の「連合野」（前頭連合野）は，知的機能を担うと考えられているそうです。ですので，『「アルツハイマー病」は前頭葉を表示』というのは，間違ってはいないようです。ただ，前頭葉だけとは言えないとは思いますが。

　いかがでしょうか。ところで，MiJun さん。よろしければ，私の投稿中の質問（QNo.109682）も覗いてみて下さい。

補足

rei00さん、ご多忙のところありがとうございます。
sonorinさんの質問もレッドカードが入ったようですね！
（いつまで持つかとも内心思っていたのですが・・・）
「Pharma Medica」「現代医療」も来月でも国会図書館に出向いた折に除いてみます。

>海馬領域などに多数出現することが記憶障害を引き起こす
当然症状から考えて、海馬もありますよね・・・・？
「現代化学」の図が説明がないので・・・。

>前頭葉だけとは言えないとは思いますが
その通りと思います。
このあたりは病理等に詳しいsonorinさんの回答を待ちたいと思います。

>私の投稿中の質問（QNo.109682）も覗いてみて下さい。
既にのぞいてます（＾Ｏ＾）。
rei00さんの質問・回答は全て（？）覗いてますよ・・・。その際、何か手がかりがないかネット検索したのですが・・・？
もう少し、あたってみます。
このようなものは「宝探し」あるいは「謎解き」のようで面白いですが・・・？
本当は質問者の回答があれば良いのですがね・・・？

この質問はもう少しこのままで。

そうそう、「サークル」でのrei00さんの最後の回答での質問を別に起こしてください。
興味があります。

では。